Критический обзор безопасности цеолита клиноптилолита и его медицинского применения in vivo

[granny_m]

Перевод автоматический.

Уникальные и выдающиеся физико-химические свойства цеолитных материалов делают их чрезвычайно полезными в различных приложениях, включая агрономию, экологию, производство и промышленные процессы. В последнее время более конкретное применение одного природного цеолитного материала, клиноптилолита, было широко изучено в ветеринарии и медицине человека. Из-за ряда положительных эффектов на здоровье, включая дезинтоксикационные свойства, использование продуктов на основе клиноптилолита in vivo значительно возросло. Тем не менее, в обществе были высказаны опасения по поводу безопасности клиноптилолитовых материалов для применения in vivo. Здесь мы рассматриваем научную литературу о влиянии на здоровье и безопасность в медицинских применениях различных материалов на основе клиноптилолита и предлагаем некоторые всеобъемлющие, научно обоснованные гипотезы о возможных биологических механизмах, лежащих в основе наблюдаемого воздействия на здоровье и гомеостаз организма. Мы фокусируемся на безопасности клиноптилолитного материала и положительных медицинских эффектах, связанных с детоксикацией, иммунным ответом и общим состоянием здоровья.

Ключевые слова: цеолит, клиноптилолит, токсикология, иммуностимуляция, антиоксидантные свойства
Перейти к:
Химические свойства и биологическое применение природного цеолита клиноптилолита
Цеолиты обладают уникальными и выдающимися физико-химическими свойствами. Эти характеристики делают их очень полезными в различных приложениях, включая агрономию, экологию, некоторые производства, промышленные процессы, медицину и косметику. В последнее время применение специфического природного цеолитного материала, клиноптилолита, было задокументировано в ветеринарии и медицине человека. Впоследствии рынок продуктов на основе клиноптилолита для использования in vivo постоянно рос (Рисунок). ​(Рисунок 1)1) (Павелич и Хаджия, 2003).

Общепринято и изучено влияние клиноптилолита на организм человека in vivo. Наблюдаемые клинически значимые эффекты на органы и системы для различных клиноптилолитных материалов in vivo обусловлены основными свойствами клиноптилолита: детоксикацией, антиоксидантным действием, высвобождением микроэлементов и положительным влиянием на состояние микробиоты в кишечнике, как описано в таблице. ​Таблица 1.1. Эти эффекты были задокументированы у животных и людей для материала клиноптилолита, используемого в качестве дополнения к обычной диете в порошкообразной форме.

Название «цеолит» происходит от греческих слов «zeo» (кипятить) и «litos» (камень). Нынешняя номенклатура и классификация цеолитных материалов были представлены Комиссией по структуре Международной ассоциации цеолитов, которая идентифицирует каждый материал на основе их структуры с трехбуквенным мнемоническим кодом; например, природный цеолит клиноптилолит обозначается как ВОУ (Baerlocher et al., 2007).

По происхождению цеолиты могут быть натуральными или синтетическими материалами. Они представляют собой алюмосиликатные минералы с жесткими анионными рамками, содержащими четко определенные каналы и полости. Эти полости содержат катионы металлов, которые являются взаимозаменяемыми, или они также могут содержать нейтральные гостевые молекулы, которые также могут быть удалены и заменены. Большинство природных цеолитов имеют вулканическое происхождение и имеют общую формулу M2/n:Al2O3:xСиО2:yH2O, где M означает внерамочный катион (Bogdanov et al., 2009). Минеральная структура основана на AlO4 и SiO4 тетраэдры, которые могут разделять 1, 2 или 3 атома кислорода, поэтому существует большое разнообразие возможных структур, поскольку сеть расширяется в трех измерениях. Эта уникальная структурная особенность является основой для их хорошо известной микропористой структуры. Исходя из размера пор и абсорбционных свойств, цеолиты являются одними из наиболее важных неорганических катионатных обменников и используются в промышленных применениях для очистки воды и сточных вод, катализа, ядерных отходов, сельского хозяйства, кормовых добавок для животных и в биохимических приложениях (Bogdanov et al., 2009).

Разнообразие применения цеолитов действительно является следствием их пористой структуры: поры образуют отрицательно заряженные каналы и полости, которые заняты положительно заряженной щелочью, щелочной землей моновалентной (т.е. Na, K) и двухвалентной (т.е. Ca).++2+) ионы, OH-группы или H2O молекулы, которые могут быть легко обменены другими молекулами и катионами из окружающей среды (Рисунок ​(Рисунок 2).2). Поэтому логично, что конечное соотношение Si/Al в цеолите определяет ионообменную способность и притяжение катионов, которые находятся внутри пор и каналов (Mumpton, 1999; Canli et al., 2013a).

Упрощенная схема структуры клиноптилолита: связанный SiO4 тетраэдры и поры с катионами металлов, доступные для ионообмена с катионами окружающей среды (например, цезием, Cs), которые впоследствии захватываются в поры клиноптилолита. В качестве природного клиноптилолита поставляется с предварительно загруженными катионами (например, кальцием, Ca+2+), ионообмен может происходить в зависимости от ионообменной емкости и катионного сродства материала, а также от физических свойств окружающей среды. В представленном здесь упрощенном примере Cs входит в цеолитные поры вместо Ca+2+ (адаптировано из http://www.chemtube3d.com/solidstate/SS-Z-Clinoptilolite.htm Creative Commons Attribution-Non-commercial-Share Alike 2.0 UK: England and Wales License). Подробное объяснение структуры клиноптилолита приведено в Базе данных цеолитных структур (http://europe.iza-structure.org/IZA-SC/ftc_table.php).

Помимо катионов металлов и воды, обитающих в полостях и порах цеолитов, могут быть размещены и другие молекулы и катионные группы, такие как, например, аммиак и ионы нитратов, все из которых связаны с различными цеолитами на разных уровнях сродства (Gaikwad and Warade, 2014). Например, выравнивания селективности катионного обмена цеолита клиноптилолита были даны как Ba2+> Ку2+, Зн2+> Cd2+, Старший2+> Ко2+ Бланшар и др. (1984), как Pb2+> Cd2+> Cs> Cu+2+> Ко2+> Кр3+> Zn2+> Ни2+> рт.ст.2+ Zamzow et al. (1990), или как Co2+> Ку2+> Zn2+> Мн2+ Эрдем и др. (2004).

Минеральными сборками наиболее распространенных цеолитовых залежей в природе являются клиноптилолит- и морденитсодержащие туфы, в которых содержание цеолита клиноптилолита и морденита высокое (80% и более). Он может появиться с филлосиликатным глинистым смектитом алюминия (бентонитом) и сопутствующими фазами, присутствующими в более низких процентах кристобаллита, кальцита, полевого шпата и кварца. Однако другие типы цеолитов (например, филлипсит, чабазит) и глинистые минералы могут доминировать в сборке минерального туфа, и свойства таких материалов могут варьироваться в самом широком смысле в отношении конечного минерального содержания (Cejka, 2005).

Широко протестированным цеолитом, подходящим для медицинского применения in vivo, является клиноптилолитовый туф, но морденитовый туф также изучался Selvam et al. (2014) До сих пор слово «цеолит» использовалось в литературе для различных типов цеолитов, туфов и глин. Например, как клиноптилолит, так и глинистые материалы могут быть использованы для ионообменных реакций. Тем не менее, их структурные свойства и токсикологические профили могут быть разными (Maisanaba et al., 2015). Структура минеральных глин, например, организована в слои (листы), в то время как клиноптилолит имеет тетраэдры, расположенные таким образом, что они образуют большое количество порового пространства в кристаллах. Различные физико-химические свойства между клиноптилолитом и глинами, например, каолинита, были соответствующим образом задокументированы в литературе (Ghiara et al., 1999; Миранда-Тревино и Коулз, 2003; Пайра и Датта, 2003; Хехт, 2005; Свобода и Шульцова, 2008; Биби, 2012; Dimowa et al., 2013; Jurkić et al., 2013). Например, структура каолинита может изменяться во время ионообменных процессов из-за смещения ионов H или из-за набухания структуры как следствие поглощения катионов Pb, Zn или Cd, что противоположно постоянству клиноптилолита во время ионообменного процесса (Miranda-Trevino and Coles, 2003).+

Клиноптилолит имеет высокое структурное сходство с цеолитом геуландитом (они изоструктурные) и отличается от хелаундита более высоким соотношением кремния к алюминию в пользу кремния, где Si / Al > 4,0 и (Na + K) > (Ca + Sr + Ba). Тепловое поведение клиноптилолита и геуландита также различно. Структура клиноптилолита все еще не разрушается после 12 ч нагрева при 750°С, тогда как структура геуландита разрушается через 12 ч при 450°С (Ghiara et al., 1999). Эта структурная стабильность является важным элементом для приложений in vivo.

Например, синтетический материал, известный как цеолит А, широко используемый для ионообмена в промышленных процессах, имеет каркасную композицию с высоким содержанием Al и молярным соотношением Si/Al почти 1. Это действительно самое высокое содержание алюминия, возможное в тетраэдрических алюмосиликатных каркасах (Payra and Dutta, 2003). В цеолите А Аль-структура уравновешивается максимальным числом катионных обменных площадок; он имеет высокое содержание катионов и превосходные обменные способности. Однако он не подходит для применения in vivo, поскольку, подобно другим цеолитам с низким содержанием кремнезема, цеолит А нестабилен в кислотах. Напротив, цеолиты с более высоким содержанием кремнезема, такие как клиноптилолит, стабильны в кислотах (Payra and Dutta, 2003).

Мы представляем всесторонний обзор применения клиноптилолита в ветеринарии и медицине человека. Рассмотрим все вышеперечисленные свойства клиноптилолита и предложим его механизмы действия in vivo (обобщено в табл. ​Таблица1)1) и предложить некоторые всеобъемлющие, научно обоснованные гипотезы о возможных биологических механизмах, лежащих в основе наблюдаемого воздействия на здоровье и гомеостаз организма.

Применение клиноптилолита в ветеринарии и медицине человека
Исследования, проведенные в последние десятилетия, показали высокую эффективность клиноптилолита в различных медицинских применениях in vitro и in vivo (Jurkić et al., 2013). Большое количество документально подтвержденных положительных медицинских эффектов клиноптилолита было связано с основными свойствами материала клиноптилолита, в частности, с обратимой ионообменной и адсорбционной способностью (Mumpton, 1999; Павелич и др., 2001a; Jurkić et al., 2013). Эта центральная характеристика клиноптилолита, связанная с устранением токсичных агентов, которую можно рассматривать как поддержку «гомеостаза тела», может широко использоваться в ряде медицинских применений. Например, в различных системах элиминации аммиака было доказано высокое сродство клиноптилолита к аммиаку (Demir et al., 2002; Спринский и др., 2005; Забочничка-Святек и Малинска, 2010). Вот почему клиноптилолит широко используется в течение многих лет в животноводстве в качестве добавки к кормам для животных или для удаления аммиака в навозе животных (Auerbach et al., 2003). Это сродство аммиака является интересной особенностью для медицинского применения и у людей. Например, была признана пагубная роль конечных продуктов ферментации белка, таких как аммиак, для микробиоты толстой кишки и здоровья эпителия, в частности для продолжительности жизни и функции колоноцитов (Hughes and Magee, 2000; Яо и др., 2016; Хамид Саид, 2018).

Чрезмерное производство аммиака, а также других газообразных продуктов, включая CO2 и Н2S, может возникать как следствие богатых белком или несбалансированных диет или в различных патогенезах, где происходит чрезмерная ферментация белка, включая синдром раздраженного кишечника, язвенный колит и колоректальный канцерогенез (Hughes and Magee, 2000; Яо и др., 2016). Клиноптилолит обладает высоким сродством к аммонию и может оказаться полезным в этих случаях в качестве адъюванта к стандартной терапии (Yao et al., 2016). С этой точки зрения клиноптилолит оценивался в недавнем исследовании, проведенном на аэробически подготовленных субъектах (Lamprecht et al., 2015). В этом исследовании субъекты, тренируемые на выносливость, были набраны и дополнены продуктом на основе клиноптилолита / доломита / маки (Panaceo Sport). Спортсмены, действительно, часто сообщают о кишечных симптомах, включая тошноту, спазмы желудка и кишечника, рвоту и диарею. Эти симптомы могут быть следствием типичных диет спортсменов с высоким содержанием белка, так как в таких обстоятельствах может произойти чрезмерное брожение белка и сопровождается более высоким высвобождением аммиака в кишечнике. Эти субъекты также имеют повышенную проницаемость кишечной стенки. Хорошо известная и сложная взаимосвязь между физическими упражнениями и окислительным стрессом зависит от многих разнообразных факторов. Например, регулярные умеренные физические упражнения повышают устойчивость к окислительному стрессу, в то время как острые и энергичные упражнения могут генерировать свободные радикалы в избытке. Последствия физических упражнений на уровне истощения включают увеличение количества лейкоцитов из-за повреждения мышечных волокон и соединительной ткани (Morillas-Ruiz and Hernández-Sánchez, 2015), а также повышенный маркер перекисного окисления липидов MDA в плазме (Pingitore et al., 2015). Поэтому неудивительно, что у ряда профессиональных спортсменов проявляются желудочно-кишечные симптомы, которые могут привести к медицинским проблемам, инфекциям и аутоиммунным заболеваниям (Waterman and Kapur, 2012; Oliveira et al., 2014). Интересно, что добавка с Panaceo Sport положительно повлияла на целостность кишечной стенки, что было засвидетельствовано снижением концентрации модулятора плотного соединения зонулина, маркера повышенной кишечной проницаемости (Lamprecht et al., 2015).®

Другие исследования дезинтоксикационных свойств клиноптилолитовых материалов in vivo, проведенные до сих пор, в основном проводились на животных, и они дают убедительные доказательства смягчения эффектов при воздействии различных токсикантов при приеме добавок клиноптилолита. Например, известно, что длительное потребление воды с повышенным уровнем нитратов молочным скотом ухудшает белковый обмен и утилизацию глюкозы. У этих коров диетическое введение клиноптилолита облегчало нагрузку нитратов на организм и уменьшало негативные системные эффекты нитратов (Katsoulos et al., 2015). Аналогичным образом, диетическая смесь, содержащая 3% продукта на основе клиноптилолита, показала увеличение экскреции азота с калом и снижение экскреции азота с мочой у растущих свиней. Важно отметить, что никакого влияния на значения удержания белка не наблюдалось, и осаждение белка не изменялось (Poulsen and Oksbjerg, 1995; Лаурино и Палмьери, 2015).

Кроме того, клиноптилолит, включенный в рацион, может быть эффективным в борьбе с микотоксинами путем прямого всасывания. Сродство к афлатоксинам, зеараленону, охратоксину и токсину Т2 было доказано in vitro в присутствии аминокислот и витаминов, где последние не всасывались клиноптилолитным материалом (Tomasevic-Canovic et al., 1996). Также была показана специфичность для афлатоксина М1 in vivo, а диетическое введение клиноптилолита, особенно материала с наименьшим размером частиц из расчета 200 г на корову в сутки, эффективно снижало концентрацию афлатоксина М1 в молоке у молочного скота (Katsoulos et al., 2016).

Важно отметить, что добавки с клиноптилолитом у молочных коров могут иметь дополнительные преимущества, такие как уменьшение пареза при родах. Например, исследование, проведенное Katsoulos et al. (2005a), показало, что добавка клиноптилолита снижает его заболеваемость и не влияет на сывороточные концентрации общего кальция, фосфата, магния, калия и натрия. Это ветеринарное применение показало, что уровень минералов в крови не был затронут добавками клиноптилолита, которые могут иметь отношение и к применению на людях. Действительно, спрос на более здоровые продукты питания и сбалансированное питание все чаще признается в качестве центральной парадигмы для сохранения гомеостаза и здоровья организма. Кроме того, широко известно, что загрязнение домашней птицы пищевыми патогенами считается серьезной проблемой в птицеводческой промышленности. Вот почему антибиотики стандартно используются в производстве мяса птицы. Такое широкое использование антибиотиков в птицеводстве, а также в производстве другого мяса, недавно было признано основной причиной развития устойчивых к антибиотикам бактерий (Aminov and Mackie, 2007). Поэтому широко обсуждаются новые, естественные возможности для улучшения здоровья животных в производстве мяса (Diaz-Sanchez et al., 2015), и клиноптилолит может быть естественной альтернативой.

Например, клиноптилолит был протестирован в качестве возможной добавки к корму для бройлеров в качестве альтернативы антибиотикам для: (1) контроля общей флоры на бройлерных фермах, где добавки клиноптилолита показали положительное влияние на общую флору, параметр, часто используемый при оценке состояния здоровья желудочно-кишечного тракта у домашней птицы (Mallek et al., 2012), а также по показателям производства и органолептическим параметрам, особенно по повышению уровня омега-3 жирных кислот в яйцах (Mallek et al., 2012); (2) улучшение антиоксидантной способности у бройлеров, где добавление клиноптилолитовых материалов увеличивало активность глутатионпероксидазы, каталазы, общего SOD и общей антиоксидантной способности (Wu Y. et al., 2013); (3) снижение влияния микотоксинов на здоровье бройлеров, когда число бройлеров, пораженных афлатоксином, или количество тяжелых поражений в печени цыплят было уменьшено в группе, дополненной клиноптилолитом (Ortatatli and Oğuz, 2001). Все эти задокументированные эффекты обусловлены способностью клиноптилолита адсорбировать вредные вещества в желудочно-кишечном тракте, которые не ограничиваются только микотоксинами и аммиаком, но также включают тяжелые металлы и органические соединения.

Действительно, различные исследования показали, что клиноптилолитовые материалы обеспечивают прямую детоксикацию in vivo. Например, у мышей, опьяненных свинцом, клиноптилолитный сорбент KLS-10-MA уменьшал накопление свинца в кишечнике более чем на 70% (Beltcheva et al., 2012, 2015). Кроме того, у крыс, подвергшихся органофосфатному отравлению, цеолитовый туф, содержащий 61% клиноптилолита и добавленный за 5 мин до интоксикации в дозировке 1 г/кг, доказал свою эффективность в восстановлении активности холинэстеразы в головном мозге, печени, селезенке, бедренной мышце, сердце, желудке, двенадцатиперстной кишке, толстой кишке и эритроцитах интоксицированных животных (Mojzis et al., 1994 ). Можно предусмотреть два возможных способа связывания органофосфатов. Одним из них является реакция этерификации свободного фрагмента ОН и карбоксильной функциональной группы кислоты. Второй вариант заключается в адсорбции путем формирования взаимодействия дипол-дипол между полярным каналом и/или поверхностью цеолита и фтором, или на кислоте. В целом можно утверждать, что клиноптилолит, загруженный потенциальными токсикантами в кишечнике, затем выводится вместе с токсикантами (EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed, 2013).

Похоже, что этот детоксикационный эффект может иметь дополнительные системные эффекты. Роль клиноптилолита была признана в медицинских приложениях, где его использование в зоотехнологиях и ветеринарии предоставило убедительные доказательства улучшения приспособленности и эффективности домашних животных в удалении многочисленных вредных веществ из организма, включая радиоактивные элементы, микотоксины и яды (Laurino and Palmieri, 2015 ). Кроме того, добавки ЭДТА и клиноптилолита оказывали защитное действие на мозговую ткань мышей, опьяненных свинцом, индуцируя антиоксидантные механизмы и более высокие уровни активности каталазы, SOD, глутатионпероксидазы и глутатиона (Basha et al., 2013). Более того, исследование на людях показало способность трибомеханически микронизированного клиноптилолита уменьшать абсорбцию проглоченного этанола за счет снижения уровня алкоголя в крови в дозе 5 г (Federico et al., 2015). Если дозировка препарата, содержащего клиноптилолит, ниже или если он не вводится во время употребления алкоголя, этот эффект может быть не виден, как показано Gandy et al. (2015), где клиноптилолит все еще оказался высокоэффективным в снижении симптомов и признаков вейзалгии до 40-50%.

Кроме того, клиноптилолит обладает интересными антиоксидантными, кровоостанавливающими и противодиарейными свойствами, которые могут быть использованы в медицине человека, особенно в качестве адъювантов к стандартным методам лечения (Pavelić and Hadžija, 2003). Однако количество клинических исследований с клиноптилолитными материалами на людях все еще невелико, и ранее описанные иммуномодулирующие, противоопухолевые и антиоксидантные эффекты клиноптилолита in vivo следует изучить более подробно.

Несмотря на то, что эффективность и потенциал клиноптилолитных материалов в медицине кажутся высокими, были подняты вопросы о возможном воздействии клиноптилолита на физиологически значимые элементы, то есть микроэлементы и микроэлементы, или влияние на важные процессы в организме. Результаты, опубликованные до сих пор, показывают, что клиноптилолит не влияет на гомеостаз микроэлементов и микроэлементов, а действует довольно избирательно на тяжелые металлы и токсиканты. Например, у молочных коз, получавших клиноптилолит, не было обнаружено изменений в сывороточных концентрациях жирорастворимых витаминов, макроэлементов и микроэлементов или активности печеночных ферментов. Кроме того, добавки клиноптилолита улучшили процент молочного жира и гигиену молока (Katsoulos et al., 2009). У коров не наблюдалось влияния клиноптилолита на физиологические уровни минералов (Katsoulos et al., 2005a; Valpotić et al., 2017).

Перейти к:
Влияние цеолитов на окислительный стресс и иммунную систему
В аэробных организмах производство небольших количеств АФК, включая пероксиды, супероксиды, гидроксильные радикалы и синглетный кислород, происходит непрерывно (Hayyan et al., 2016). Контролируемое производство АФК действительно необходимо для гомеостаза организма (Covarrubias, 2008), в то время как чрезмерное производство АФК, как известно, вызывает повреждение ДНК, белков и липидов (Gulam and Ahsan, 2006). Некоторые АФК производятся эндогенно, в то время как другие получены экзогенно, например, те, которые образуются ионизирующим излучением. Эндогенными источниками АФК являются митохондрии, метаболизм цитохрома Р450, пероксисомы и активация воспалительных клеток (Inoue et al., 2003). Например, АФК, продуцируемая митохондриями, представляет собой супероксидный анион (), перекись водорода (H).2O2) и гидроксильный радикал (⋅OH). Другие пути и факторы также могут индуцировать АФК в организме, такие как АФК, продуцируемая активностью ксантиноксидазы, в реакциях гипоксантина на ксантин и ксантина на превращения мочевой кислоты, где молекулярный кислород восстанавливается до супероксидного аниона с последующим образованием перекиси водорода (Valko et al., 2004). Понятно, что гомеостаз в нормальных клетках включает в себя баланс между производством АФК и активностью антиоксидантной защиты. Действительно, антиоксидантные механизмы в организме человека, которые являются основными регуляторами уровней АФК, основаны на ферментных и неферментных системах. Ферментные системы полагаются в основном на активность ферментов SOD, каталазы, пероксиредоксина (Prx), тиоредоксинов (Trx) и глутатиона (GSH), в то время как неферментативные системы включают флавоноиды, витамин А, витамин С, витамин Е и мелатонин (Rahman, 2007). В дополнение к этим антиоксидантным системам, присущим организму, другие экзогенные антиоксиданты также важны для регуляции постоянного гомеостаза АФК организма. Например, диетические соединения очень важны для устранения избыточного АФК, вызванного внешними раздражителями, и включают, например, каротиноиды, токоферолы, биофлавоноиды, антоцианы и фенольную кислоту (Smilin Bell Aseervatham et al., 2013). Когда производство АФК превышает антиоксидантную способность, мы обычно воспринимаем процесс как «окислительный стресс», который приводит к органическому повреждению. Повышенное окислительное повреждение клеток и тканей и модуляция сигнальных путей, регулируемых АФК, недавно были признаны в патогенезе широкого круга заболеваний, включая ожирение, атеросклероз, сердечную недостаточность, уремическую кардиомиопатию, патологии почек, гипертонию, неврологические заболевания и рак (Chen et al., 2016; Миранда-Диас и др., 2016; Патель, 2016; Шрикантхан и др., 2016; Ding et al., 2017). Следует отметить, что для правильного функционирования организма также требуются антиоксидантные защитные силы, кофакторы или молекулы, которые активируют ферменты путем связывания с их каталитическими сайтами. В случае антиоксидантных ферментов эти сопутствующие факторы могут включать коэнзим Q10, витамины B1 и B2, карнитин, селен и часто переходные металлы Cu, Mn, Fe и Zn (Khalid, 2007). Недавно предварительное исследование эффективности, проведенное на пациентах с дислипидемией, также показало положительное влияние добавок клиноптилолита на снижение общего количества липидов и ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), которые также могут косвенно коррелировать с его общим антиоксидантным эффектом (Cutovic et al., 2017).

Из-за определенного количества предварительно загруженных элементов можно предположить, что клиноптилолит может положительно влиять на гомеостаз металла организма, включая либо уровни, либо наличие некоторых физиологических ионов металлов, которые предварительно загружены в материал, на сигнальные пути, ответственные за выработку эндогенных антиоксидантных ферментов. Тем не менее, нет прямых данных, подтверждающих эти предположения, которые могли бы частично объяснить наблюдаемое влияние на механизмы защиты от окислительного стресса, которые видны как активация или восстановление активности и уровней природных антиоксидантных ферментов. Тем не менее, этот эффект следует оценивать вместе с такими факторами, как, например, применяемая суточная доза, состояние здоровья или образ жизни. Например, в исследовании Lamprecht et al. (2015) суточная доза 1,85 г добавок клиноптилолита не показала влияния на измеренные окислительно-восстановительные маркеры в крови здоровых спортсменов. Кроме того, интересные эффекты добавок клиноптилолита были задокументированы и у животных. Например, у гепатэктомированных крыс общие маркеры окислительного стресса индуцируются при травме, включая MDA в плазме и ткани печени. Когда гепатэктомизованных крыс дополняли микронизированным препаратом клиноптилолита «Фроксимун», уровни MDA были значительно ниже, в то время как антиоксидантные механизмы ткани печени были усилены, о чем свидетельствует значительно более высокая активность Cu-Zn SOD и GSH (Saribeyoglu, 2011). Кроме того, в курице ежедневный прием добавок с природным клиноптилолитом или модифицированным клиноптилолитом эффективно улучшал антиоксидантную способность за счет увеличения активности антиоксидантных ферментов в слизистой оболочке кишечника и снижения содержания свободных радикалов NO и индуцируемой активности синтазы оксида азота в сыворотке крови. Кроме того, при длительном приеме добавок в курицу оба тестируемых клиноптилолитовых материала увеличивали активность глутатионпероксидазы, каталазы, общего SOD и общую антиоксидантную способность (Wu Q.J. et al., 2013). Аналогичным образом, у мышей, получавших доксорубицин, микронизированный клиноптилолит оказался эффективным в противодействии перекисному окислению липидов в печени (Zarkovic et al., 2003).

Интересный эффект клиноптилолита наблюдался у крыс, интоксицированных фтором (Madhusudhan et al., 2009). Фторид является нейротоксичным при проникновении через гематоэнцефалический барьер во время беременности и постгестационного периодов. Как следствие фторидной интоксикации, ингибирование антиоксидантных ферментов происходило у детенышей вместе с перекисным окислением липидов. После добавления щенкам клиноптилолита окислительное повреждение было восстановлено, а уровни GSH-Prx были существенно улучшены в коре головного мозга и продолговатом мозге. Аналогичные результаты, однако, наблюдались у животных, получавших витамины Е и С (Madhusudhan et al., 2009). В соответствии с этими результатами следует также предположить, что клиноптилолит может иметь потенциал для борьбы с острой фторидной интоксикацией у животных, а также у людей. В желудочном соке фторидные анионы превращаются в гидрофторидную кислоту. Такая слабая гидрофторидная кислота может образовывать водородные связи с клиноптилолитовым каркасом и выводиться из организма в кале.

Мы считаем, что точные механизмы влияния клиноптилолитов на системное восстановление гомеостаза и повышение антиоксидантной способности до сих пор до конца не изучены, так как эти эффекты, на наш взгляд, вероятно, связаны как с общими детоксикационными эффектами, происходящими в кишечнике, так и с иммуномодулирующими эффектами или даже с высвобождением физиологически значимых катионов из структуры клиноптилолита в процессе ионного обмена, например, Ca, Mn, Zn и Mg, которые затем легко доступны организму и антиоксидантному механизму. Подобные косвенные эффекты клиноптилолита на антиоксидантные механизмы в организме наблюдались также при различных патологиях и моделях заболеваний. Например, трибомеханически-микронизированный цеолит увеличивал активность SOD в трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера в гиппокампе и коре, в то время как он одновременно снижал уровни бета-амилоида Aβ (x-42) в гиппокампе (Montinaro et al., 2013). Кроме того, оказалось, что цинксодержащий клиноптилолит оказывает защитное действие на работоспособность и здоровье кишечника бройлеров против инфекции S. pullorum, а также улучшает активность SOD слизистой оболочки подвздошной кишки и снижает содержание MDA в слизистой оболочке тощей кишки и подвздошной кишки (Wang, 2012).

Также возможно, что антибактериальные и противовирусные эффекты клиноптилолита могут быть в корреляции с иммуномодулирующими свойствами. Например, при длительном приеме добавок с клиноптилолитом было задокументировано снижение распространенности кишечной палочки, несущей определенные гены устойчивости к противомикробным препаратам и вирулентности (Jahanbakhsh et al., 2015). Влияние природного клиноптилолита на E. coli также было задокументировано в другом исследовании бройлеров in vivo (Wu Y. et al., 2013). В этом исследовании было измерено благотворное влияние на параметры кишечника, которое, как предполагалось, основано на прямом влиянии на микробную популяцию в кишечнике. В то время как общее количество E. coli было значительно сокращено, рост Lactobacillus acidophilus происходил параллельно (Zarkovic et al., 2003). Аналогичным образом, добавление клиноптилолита Энтерекса, одобренное Кубинским агентством по контролю качества лекарств, показало высокую эффективность в улучшении симптомов диареи в нескольких клинических исследованиях на людях с острой диареей различной этиологии. Более того, в тех случаях, когда симптомы диареи были удалены и патогенный агент был идентифицирован при лечении Enterex, антибиотики дополнительно применялись для полного устранения патогенных бактерий из просвета кишечника (Rodríguez-Fuentes et al., 1997). Таким образом, эта наблюдаемая антидиарейная активность может быть в корреляции с влиянием Энтерекса на количество определенных патогенных бактерий или статус микробиоты в целом, а не с прямым антибактериальным эффектом, что должно быть подтверждено дополнительными исследованиями. Недавно было также показано, что положительный эффект потенцированного клиноптилолитного материала (Абсорбатокс) уменьшает симптомы, связанные с эндоскопически отрицательной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом, вызванным гастритом, где он значительно предотвращал тяжесть эрозии слизистой оболочки (Potgieter et al., 2014).®®®

Аналогичным образом, противовирусные свойства клиноптилолита in vitro были показаны на аденовирусе человека 5, вирусе простого герпеса типа 1 и энтеровирусах человека coxsackievirus B5 и эховирусе 7 (Grce and Pavelić, 2005). Этот эффект, вероятно, может быть связан с прямой адгезией вирусных частиц на клиноптилолите in vitro, которая затем ингибирует проникновение вируса в клетки и репликацию вируса. Несмотря на то, что до сих пор не было опубликовано исследований противовирусной активности клиноптилолита in vivo, положительные иммуномодулирующие эффекты наблюдались у пациентов, получавших иммунодефицитные расстройства. В исследовании, проведенном Ivkovic et al. (2004), значительное увеличение количества специфических иммунных клеток, B-лимфоцита CD19+, Т-хелперных клеток CD4+ и активированных Т-лимфоцитов HLA-DR+ наблюдалось у субъектов, получавших трибомеханически микронизированный клиноптилолит. Этот эффект сопровождался значительным снижением естественного иммунитета NK CD56+ количества клеток. Опять же, стандартные показатели анализа крови пациентов оставались в пределах нормальных референтных значений (Ivkovic et al., 2004).

Гипотезой наблюдаемых иммуномодулирующих эффектов клиноптилолита может быть модуляция защитных механизмов организма в сторону АФК. Действительно, АФК вызывает повреждение клеток и тканей, когда воспаление инициируется как механизм восстановления гомеостаза организма. Любое нарушение иммунных и воспалительных механизмов хозяина в долгосрочной перспективе может вызвать другие воспалительные расстройства, например, хронический синусит, средний отит и остеомиелит или синдромы микробного разрастания, такие как бактериальный вагиноз или воспалительные заболевания кишечника. Поэтому правдоподобно предположить, что такие нарушения имеют образование общих биопленок из-за нарушения иммунологической реакции организма-хозяина (Pincus, 2005). Действительно, предыдущие исследования показали связь между антиоксидантным эффектом и стимуляцией иммунной системы (Knight, 2000; Brambilla et al., 2008).

Положительные иммуномодулирующие эффекты клиноптилолита в аналогичных условиях могут быть обусловлены взаимодействием частиц клиноптилолита в кишечнике с микрофолдными клетками (М-клетками) (Рисунок ​(Рисунок 3).3). М-клетки находятся в GALT пятен Пейера, богатой лимфоидной ткани, которая связывается с эпителиальными клетками кишечника и микробиомом кишечника посредством различных процессов иммуномодуляции, а также в MALT других частей желудочно-кишечного тракта. Известно, что эти желудочно-кишечные клетки инициируют реакции иммунитета слизистой оболочки на апикальной мембране М-клеток и позволяют транспортировать микробы и частицы через слой эпителиальных клеток от просвета кишечника к lamina propria, где происходят взаимодействия с иммунными клетками (Mabbott et al., 2013). При оценке возможных иммуномодулирующих эффектов клиноптилолита в кишечнике следует подчеркнуть, что М-клетки могут поглощать нано- и субмикрочастицы, которые, вероятно, могут вызывать изменения в окислительно-восстановительном гомеостазе в клетке (Igarashi, 2015). Эти изменения в М-клетках затем влияют и на пятна Пейерса. Важно отметить, что М-клетки апикальной и базолатеральной сторон, которые сообщаются с пятнами Пейерса, поляризованы (Society for Mucosal Immunology, 2012), и можно предположить, что из-за этого конкретного фенотипа М-клетки сохраняют частицы клиноптилолита или частицы кремнезема, высвобождаемые из клиноптилолитного материала (туфа), которые не попадают в систему крови (Nizet et al., 2018) и действуют локально на эту ткань. В отличие от М-клеток, другие клетки в кишечнике не могут выполнять макропиноцитоз и, следовательно, не могут поглощать отрицательно заряженные частицы клиноптилолита или частицы кремнезема, высвобождаемые из клиноптилолитного материала (туфа) из-за их богатого отрицательно заряженного гликопротеин-полисахаридного покрытия, glycocalix (Egberts et al., 1984). Некоторые метаболиты пробиотиков, например, из молочнокислых бактерий, оказывают ту же активирующую функцию на пластырях Пейерса, что и мы предлагаем для частиц клиноптилолита или частиц кремнезема, высвобождаемых из клиноптилолитового материала (туфа), и улучшают целостность кишечной стенки (Sung et al., 2016). Поэтому мы предполагаем, что эта связь М-клеток, индуцированная клиноптилолитом, с пластырями Пейера, как аналогично показано Pavelic et al. (2002), увеличивает иммунный ответ либо за счет потребления частиц, либо за счет эффекта микробиоты, как недавно было показано у собак, дополненных цеолитным чабазитом (Sabbioni et al., 2016), и, в частности, стимулирует IgA-продуцирующие В-лимфоциты (плазматические клетки), защитный механизм кишечного тракта против патогенных бактерий ( Раунд и Мазманян, 2009). Однако в статье Nizet et al. (2018) (Egberts et al., 1984) в выбранных участках ткани кишечника не было обнаружено никаких частиц клиноптилолита. Несмотря на то, что изучение ограниченных гистопатологических участков в этом исследовании не может исключить предложенную гипотезу о частицах клиноптилолита или частицах кремнезема, высвобождаемых из материала клиноптилолита (туфа) при активации пятен Пейера, экспериментальный анализ наблюдаемого местного иммуномодулирующего эффекта должен быть проведен более подробно. Действительно, взаимодействие микробиота-клиноптилолит также может лежать в основе наблюдаемого иммуномодулирующего механизма. Действительно, роль IgA уже была описана в снижении кишечной провоспалительной сигнализации и экспрессии бактериального эпитопа как части врожденного иммунного механизма, который способствует балансировке негативного влияния антител на статус микриобиоты (Round and Mazmanian, 2009). ЭвиБыла представлена информация о роли перекрестного взаимодействия между адаптивной иммунной системой и кишечной микробиотой путем селективной генерации иммунных реакций на бактерии, которые, следовательно, стимулируют врожденную систему и выработку IgA. С помощью этого механизма хозяин может обнаруживать новые типы бактерий и игнорировать ранее встречавшиеся бактерии в кишечнике (Peterson et al., 2007). Предполагалось, что этот иммуномодулирующий эффект клиноптилолита является так называемым «силикатным суперантигенным» ответом. Суперантигены обычно охватывают некоторые бактериальные экзотоксины и вирусные продукты с мощным неспецифическим иммуностимулирующим действием на крупные фракции Т-клеток. Эта иммуностимуляция происходит при одновременном взаимодействии суперантигена с молекулами MHC класса II и Т-клеточными рецепторами. Суперантигены связываются с переменной Vβ-областью Т-клеточного рецептора или с CD28 и не следуют пептид-связывающей схеме. Невероятно гетерогенная клональная активация Т-клеток происходит при связывании, и различные цитокины массово продуцируются (Proft and Fraser, 2016). Суперантиген-активированные Т-лимфоциты провоцируют клеточный иммунный ответ, а также гуморальный иммунный ответ, как постулируется Emmer et al. (2014) в патогенезе рассеянного склероза. Стимуляция лимфоцитов силикатами, которые также действуют как суперантигены, уже была показана для различных силикатных материалов в условиях in vitro, и этот механизм может лежать в основе иммуномодуляционной активности клиноптилолита в кишечнике (Ueki et al., 1994; Айко и др., 1998). Несмотря на то, что точные механизмы остаются неуловимыми, можно предположить, что клиноптилолит кремнезема или высвобождаемый кремнезем действует как суперантиген, который способствует образованию IgA-продуцирующих плазматических клеток, что зависит от наличия суперантиген-реактивных Т-клеток. Подобный суперантигенный эффект уже наблюдался в пластырях Пейера во время инфекции вируса молочной железы мыши, переносимой молоком (Cabrera et al., 2010). Насколько нам известно, никаких негативных воздействий на иммунные клетки или ткани до сих пор не было задокументировано в научной литературе. Также нельзя исключать некоторые другие непризнанные иммуномодулирующие эффекты клиноптилолита из-за прямого взаимодействия с микробиомом человека (рисунок). ​(Рисунок 33).

Предложена модель положительного иммуномодулирующего эффекта клиноптилолита в эпителии кишечника (обозначаемого красными стрелками) за счет взаимодействия частиц туфа клиноптилолита с микрофолдными клетками (М-клетками). Предполагается, что частицы, высвобождаемые из кланоптилолита туфа, обозначаются буквой «С». Предполагается, что М-клетки транспортируют просветные частицы клиноптилолитного туфа через эпителиальный барьер и представляют их иммунологическим клеткам (например, дендритным клеткам) в lamina propria и пятнах Пейера. Последние богаты Т-клетками, макрофагами и клиноптилолит-активированным IgA, секретирующими В и плазматические клетки. Один слой кишечного эпителия защищен слизью, содержащей гликопротеины муцина, где иммуноглобулин А (IgA) и антимикробные пептиды предотвращают взаимодействие микробиоты с поверхностью клетки. Вопросительные знаки (?) и синие стрелки обозначают до сих пор неизвестные взаимодействия клиноптилолита с микробиотой и микробиоты с просветом и эпителием.

Большинство исследований клиноптилолита проводились с использованием различных, так называемых активированных материалов для увеличения площади поверхности или улучшения общей адсорбции клиноптилолита или ионообменной способности. Активация может быть выполнена либо путем химической обработки, например, кислотой, путем замены стабилизирующих катионов, либо путем механических модификаций с помощью различных методов микронизации, которые могут увеличивать площадь поверхности и изменять ионообменные свойства и адсорбционную способность (Abdulkerim, 2012; Акимхан, 2012; Canli et al., 2013b). В статье Kraljević Pavelić et al. (2017) было специально показано, что различные методы микронизации изменяют свойства клиноптилолитового туфа, влияя на площадь поверхности, размер пор и соотношение кремния к алюминию на поверхности материала. Кроме того, соляная кислота (HCl), которая также присутствует в желудке, может изменять физико-химические свойства клиноптилолита и, как было доказано, усиливает ионообменную способность клиноптилолита для Cu.2+ и Ко2+ в синтетическом растворе Cu-Co в концентрациях, соответствующих желудку in vivo (0,1 М) (MambaI et al., 2010). Тем не менее, эффекты ионообмена клиноптилолита in vivo сложны и не могут быть линейно объяснены, поскольку на них влияют не только условия окружающей среды (рН, температура и т.д.), но и состав материала и свойства сродства катионов. В недавней статье турецкий клиноптилолит был активирован перекисью водорода, которая действует как слабая кислота, для улучшения Ni2+ удаление ионов из водных растворов (Çanli and Abali, 2016). Авторы показывают изменения на поверхности клиноптилолита при активации, которые привели к улучшению поглощения Ni-ионов. Это важно, так как перекись водорода диссоциирует на ион водорода H и радикал перекиси водорода , а в процессе кислотной активации ионы H выводятся к отрицательно заряженным видам на поверхности материала. Как следствие, происходит деалюлюминация поверхности, что увеличивает поверхностное соотношение Si/Al и абсорбционную способность для катионов металлов. Это хорошо известный процесс в промышленных приложениях, в то время как для приложений in vivo он также может иметь определенное значение. кислотные концентрации в кишечнике значительно ниже, чем те, которые используются в процессе промышленной активации. Например, желудочная кислота в желудке содержит HCl при 0,05–0,1 М. В такой среде определенное высвобождение видов Al с поверхности клиноптилолита вполне может быть гипотетическим, даже если алюминий из материалов клиноптилолита не попадает в кровь и не накапливается в организме, как показано у спортсменов, дополненных добавкой цеолит-клиноптилолита (Lamprecht et al., 2015) или здоровых крыс, дополненных различными клиноптилолитовыми материалами (Kraljević Pavelić et al., 2017), где высвобождение алюминия в системный кровоток наблюдалось только у крыс, дополненных синтетическим цеолитом А. Последний эффект был отнесен к более низкой стабильности цеолита А в кислом рН, относящемся к кишечнику человека, по сравнению с клиноптилолитными материалами. В этом исследовании авторы также доказали, что клиноптилолитовые материалы были эффективны в удалении алюминия у крыс, опьяненных хлоридом алюминия in vivo. Эти наблюдения можно объяснить стабильностью клиноптилолита, низкой биодоступностью видов Al из воды (около 0,1-0,4%) и непосредственным осаждением Al-видов как нерастворимых форм. Алюминий(III)-катион (Al++3+) имеет в целом сильное сродство к анионам, которые способствуют его осаждению. Аль3+ в большинстве ситуаций ищет комплексные агенты с донорскими участками атомов кислорода, такие как карбоксилатные или фосфатные группы, например, из пищи в кишечнике. Однако следует отметить, что водно-координационная химия Al3+, особенно в живых системах, является довольно сложным из-за склонности Al-комплексов к гидролизу и образованию полиядерных видов, которые изменяются в зависимости от рН-состояния среды (Wesley, 1996; Кревский и др., 2009). Интересно, что биодоступность перорального алюминия, как известно, увеличивается кислотным рН, таким как рН в кишечнике человека, но в случае клиноптилолитового туфа она может быть уменьшена, поскольку это кремнийсодержащее соединение, которое высвобождает определенные количества растворенного кремнезема (Jurkić et al., 2013). Приведены данные о способности богатой кремнием минеральной воды или кремниевой кислоты удалять Al из организма человека (Buffoli et al., 2013; Davenward et al., 2013), и это соотношение Si и Al было признано основным эволюционным механизмом борьбы с экотоксичностью алюминия в живых организмах. Таким образом, водорастворимые формы кремнезема могут быть признаны в качестве важных факторов, способствующих борьбе с вредным воздействием алюминия на здоровье человека и животных, особенно в настоящее время, когда воздействие биодоступного свободного катиона алюминия представляет собой серьезную проблему, обусловленную промышленным развитием (Exley, 2009; Beardmore et al., 2016; Эксли, 2016).

Кроме того, мы предполагаем, что ранее наблюдаемые данные о противоопухолевых свойствах клиноптилолита in vitro могут быть обусловлены активацией поверхности клиноптилолита кислотами. Несмотря на то, что в большинстве исследований in vitro клетки выращивались в микронизированных клиноптилолитных предварительно обработанных питательных средах, ультрацентрифугирование не использовалось, что означает, что для экспериментов использовалась коллоидная система, содержащая тончайшие частицы клиноптилолита (Pavelić et al., 2001b; Katic et al., 2006). Например, хорошо известно, что опухолевые клетки имеют повышенные уровни перекиси водорода, которые регулируют специфические сигнальные пути, а перекись водорода может модифицировать остатки цистеина на антиоксидантных ферментах (Lennicke et al., 2015). Ферменты дезактивируются во время модификации. Клиноптилолит может реагировать с перекисью водорода (Canli and Abali, 2016), подобно другим частицам кремнезема, и в таких ситуациях окислительный стресс индуцируется либо путем распада перекиси водорода на гидроксильные радикалы, либо путем распада перекисей водорода и производства гидропероксильных радикалов (Rochette and Vergely, 2008 ). Поэтому не исключено, что контакт между клиноптилолитом и опухолевыми клетками с повышенными концентрациями перекиси водорода индуцирует образование свободных радикалов; поэтому увеличение окислительной нагрузки происходит в опухолевых клетках, которые вследствие погибают. Опухолевые клетки восприимчивы к повышенному окислительному стрессу, и в наших предыдущих экспериментах этот эффект не был заметен или был ниже в нормальных тестируемых фибробластах in vitro (Katic et al., 2006). Кроме того, нельзя исключать, что некоторые частицы клиноптилолита попадают в опухолевые клетки in vitro, поскольку опухолевые клетки по своей природе деполяризуются (Yang and Brackenbury, 2013) и могут поглощать частицы эндоцитозом (Sincai et al., 2007). Недавно была выдвинута новая гипотеза об использовании липофильных анионов, которые нацелены на раковые клетки из-за их различных электрических свойств (Forrest, 2015). Поскольку частицы клиноптилолита представляют собой отрицательно заряженные полянионы, они также могут нацеливаться на раковые клетки и вызывать дополнительный окислительный стресс при входе в цитоплазму через активацию перекиси водорода, увеличение производства АФК и его последующее истощение в клетке. Истощение перекиси водорода и увеличение производства АФК в ходе реакции перекиси водорода с поверхностью клиноптилолита может изменить окислительно-восстановительный статус клетки, например, путем ингибирования транскрипционного фактора Nrf2. Действительно, в предыдущих экспериментах in vitro на опухолевых клетках противоопухолевые эффекты клиноптилолита были связаны с модуляцией сигналов EGF-R, протеинкиназы B (PKB) / Akt и ядерного фактора kB (NfkB). Они взаимосвязаны с РОС и деятельностью Nrf2 (Pavelić et al., 2001b; Katic et al., 2006). Это может быть очень актуально для выживания раковых клеток, поскольку Nrf2 играет пролиферативную роль. В опухолевых клетках Nrf2 обычно активируется ОНКогенами, индуцированными АФК, такими как KRAS и c-MYC (DeNicola, 2011), и ингибирование его активности может способствовать апоптозу опухолевых клеток и отмене роста опухоли (Ryoo et al., 2016).

Перейти к:
Клиноптилолитная токсикология у животных и людей
Основная структура клиноптилолита считается биологически нейтральной и нетоксичной (Auerbach et al., 2003). EFSA недавно опубликовала экспертное заключение о безопасности природного цеолита клиноптилолита in vivo (EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed, 2013). EFSA оценила и доказала нетоксичность цеолит-клиноптилолита для кормов для животных в дозах 10000 мг/кг. Пероральное потребление этого типа цеолита из-за его чрезвычайной химической стабильности, по мнению EFSA, не представляет потенциального риска для применения in vivo (EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed, 2013).

Первая комплексная острая, субхроническая и хроническая токсикологическая оценка клиноптилолитного материала in vivo была проведена Pavelić et al. (2001b). В этом доклиническом токсикологическом исследовании трибомеханически микронизированный клиноптилолит был оценен в Институте «Ruer Bošković» в Загребе, Хорватия, в соответствии со стандартами и правилами, требуемыми в то время ОЭСР. В этом исследовании эффекты, связанные с увеличением времени воздействия, были проанализированы в трех категориях: (1) острые токсические реакции до 1 месяца у мышей и крыс, (2) субхронические токсические реакции до 3 месяцев у мышей и крыс и (3) хронические токсические реакции до 1 года у крыс и 6 месяцев у мышей. Клиноптилолит вводили животным в виде порошка, дополняющего их обычный рацион. К исследованиям токсичности подходили путем установления «предельного» теста, что означает, что высокие дозы вещества применялись в течение 15 или более дней. Из «предельного» теста были выбраны две дозы: 400 мг/мыши/сут (в 3,2 раза выше дозы, указанной регулирующим органом) и 1000 мг/мыши/сут (в 8 раз выше). Пересчитанные из использования человеком, они были в 10 и 25 раз выше, чем предполагалось, потенциальные дозы воздействия на человека (60 г / 75 кг веса человеческого тела и 150 г / 75 кг веса человеческого тела). Результаты показали, что «предельные» тестовые дозы вещества не вызывали смерти у мышей. Поэтому тест «вверх и вниз» на мышах проводили с дозами от 60 до 400 мг/мыши/сут. Опять же, никакой токсичности не наблюдалось. Также были проведены классические острые, подострые и хронические тесты на крысах и мышах. Пероральное (в рационе) введение мышам и крысам не показало эффектов или изменений, которые можно было бы коррелировать с трибомеханически микронизированными добавками клиноптилолита. Кроме того, ранее в Pond and Yen (1983) было опубликовано первое исследование о влиянии клиноптилолита на размножение и рост потомства у крыс с присутствием кадмия или без него. Они показали защитное действие клиноптилолита на уровни гематокрита и гемоглобина, а также на уровни кадмия в печени свиней, которых кормили кадмием в присутствии клиноптилолита, по сравнению с животными, которых кормили только с добавлением кадмия в рацион.

Аналогичным образом, в другом исследовании, проведенном Группой экспертов Европейского союза по обзору косметических ингредиентов, природный клиноптилолит не показал никакого влияния на репродуктивную производительность самок крыс и оказался негенотоксичным в бактериальной тестовой системе Эймса (Elmore, 2003). Кроме того, в независимом исследовании, проведенном Martin-Kleiner et al. (2001), у мышей оценивали влияние трибомеханически микронизированного клиноптилолита на химию сыворотки и кроветворение. Авторы показали, что прием клиноптилолита хорошо переносился и обосновывался неизменной массой тела у мышей, получавших добавки клиноптилолита. Повышенный уровень калия на 20% был обнаружен у мышей, получавших диету, богатую клиноптилолитом, в то время как других изменений в химии сыворотки не наблюдалось. Эритроциты, гемоглобин и уровень тромбоцитов в периферической крови также не были затронуты добавками клиноптилолита.

Кроме того, Muck-Seler и Pivac (2003) изучали влияние трибомеханически микронизированных и немиронизированных клиноптилолитных материалов на серотонинергические 5-гидрокситриптаминные рецепторы 5-HT(1A) и 5-HT(1B) в головном мозге неопухолевых (контроль) и несущих карциному молочной железы самок мышей. Снижение связывания 3[H]8-гидрокси-2-(ди-н-пропиламино)тетралина (3H-8-OH-DPAT) с 5-HT(1A) рецепторами у мышей, несущих карциному молочной железы, нормализовали у животных, дополненных трибомеханически-микронизированным клиноптилолитом. Также введение клиноптилолитовых материалов не влияло на связывание 3H—8-OH-DPAT с исследуемыми рецепторами при длительном приеме. Авторы предположили, что наблюдаемые эффекты у опухоленосных мышей могут быть в корреляции с балансом электролитов или реакцией иммунной системы на добавки. Нейропротекторный эффект также был задокументирован Basha et al. (2013). Безопасность материала была также доказана Ivkovic et al. (2004), где у пациентов с иммунодефицитом не наблюдалось побочных реакций на трибомеханически микронизированные добавки клиноптилолита.

Некоторые опасения были высказаны публично по поводу возможной утечки свинца из природных клиноптилолитовых материалов в кишечник. Тем не менее, чрезвычайно высокое сродство клиноптилолита к свинцу было задокументировано ранее, когда было показано, что сорбция свинца и кадмия (Cd) на природном клиноптилолите необратима или очень медленно обратима (Hamidpour et al., 2010), и, в частности, было показано, что она высока в кислой среде (Perić et al., 2004). Эти результаты были получены в очень простых моделях in vitro, которые могут неадекватно имитировать пищеварение человека. Кроме того, высокая емкость адсорбции цеолита свинца происходит в диапазоне рН 3-11 (Payne and Abdel-Fattah, 2004), а выщелачивание свинца из предварительно загруженного свинцом клиноптилолита происходит в основном при рН до 1, что не имеет отношения к условиям в организме человека, как показано Petrakakis et al. (2007). Авторы провели исследование в соответствии со стандартными процедурами, Процедурой выщелачивания токсичных характеристик / Агентством по охране окружающей среды / Законом о сохранении и восстановлении ресурсов (TCLP / EPA / RCRA) (1311), Методами EPA 1310, 1320 и DIN 38414-S4, и предоставили доказательства того, что рН является основным фактором, влияющим на выщелачивание Pb из клиноптилолита. Интересно, что при рН 3 и выше Pb утечка составляла менее 1%, в то время как при рН 1 утечка наблюдалась до 20% от исходного содержания свинца. Кроме того, авторы показывают, что может также происходить реадсорбция частиц Pb, которые выщелачиваются из твердого материала; для свинца этот процесс происходил при рН 1,5 и 2. Процент выщелачивания Pb может, по мнению авторов, в целом коррелировать с увеличением начальной нагрузки, но не зависит от скорости перемешивания или размера частиц. Кроме того, ранее опубликованные результаты испытаний на животных и людях показали сильный детоксикационный эффект клиноптилолита и снижение содержания Pb in vivo. Например, концентрации тканевого свинца у крыс, опьяненных свинцом, с добавками клиноптилолита или без них, ясно показывают, что концентрации Pb не были повышены у животных, которых кормили клиноптилолитом, и что интоксикационное бремя у животных может быть даже облегчено с помощью добавок клиноптилолита (Beltcheva et al., 2012, 2015; Basha et al., 2013a). Аналогичным образом, в исследовании Fokas et al. (2004) клиноптилолит добавляли в рацион растущих свиней при 20 г/кг и не измеряли значительного увеличения концентрации Pb в крови и съедобных тканях. В этом исследовании, однако, уровни Pb не обсуждались в контексте сохраненных уровней Pb в костях, и уровни Pb в костях не оценивались. Вот почему определенные выводы о возможной судьбе свинца в крови и организме животных, которых кормили диетой с добавлением клиноптилолита в этом исследовании, не могут быть окончательными. Кроме того, клиническое исследование, в котором приняли участие 22 человека, оценило влияние лечения клиноптилолитом на хронические заболевания, которые могут быть прослежены до отравления тяжелыми металлами. Во время лечения активированным клиноптилолитом от 7 до 30 дней в общей сложности как мочу, так и сыворотку крови собирали и тестировали на тяжелые металлы и электролиты. В этом исследовании ежедневное потребление активированной суспензии клиноптилолита было эффективным в выведении токсичных тяжелых металлов из организма с мочой (Flowers et al., 2009). Моча, действительно, важна для устранения свинца, выделяемого из костей или отсеков тела, т. е. в хелатированиипри закаливании свинца из разных участков организма он выводится через мочу (Flora et al., 2012). Высокая утечка свинца из материала в организм теоретически возможна, но это в конечном итоге произойдет из туфовых материалов с чрезвычайно высоким содержанием свинца, где теоретическое поглощение будет зависеть от многих различных физиологических параметров и состояний здоровья. Другое клиническое исследование на людях показало детоксикационную эффективность клиноптилолита. В общей сложности было исследовано 102 человека, загрязненных тяжелыми металлами, и сниженные концентрации вредных металлов (Cd, Pb, Cu, Cr и Ni) были измерены в их волосах после 30-дневного приема добавок с клиноптилолитом. Это снижение концентраций вредных металлов явилось результатом функции детоксикации клиноптилолита и вероятного восстановления гомеостаза минерального обмена организма (Жаков, 2003). Важно отметить, что, хотя существует большая опасность удаления физиологически важных электролитов из сыворотки в классическом процессе детоксикации, это не наблюдалось в испытаниях клиноптилолита как на людях, так и на животных, где не наблюдалось существенных изменений в физиологически значимых микроэлементах или витаминах даже после длительного приема (Papaioannou et al., 2002; Katsoulos et al., 2005b; Флауэрс и др., 2009).

В заключение, клиноптилолитовые материалы, протестированные в научной литературе, оказались в целом безопасными для применения in vivo, хотя каждый материал, по-видимому, сохраняет свои собственные физико-химические характеристики и оказывает специфические биологические эффекты, которые не могут быть легко перенесены на другие материалы. Различные размеры частиц, площади поверхности и катионные композиции могут вызывать различные биологические эффекты и оказывать различные уровни эффективности. Поэтому биологические эффекты и токсикологические данные должны быть тщательно оценены в соответствии с типом клиноптилолитного материала или препаратов на основе клиноптилолита, используемых в конкретном исследовании или применении. В данной работе цитируемая литература по эффектам клиноптилолита in vitro и in vivo содержит данные по клиноптилолитовым материалам (туфам) из разных источников/континентов, различной чистоты, химического состава, которые были подготовлены для перорального применения с использованием различных методов фрезерной обработки. Более того, цели исследований и экспериментальные проекты были разными. Вот почему на данном этапе не может быть сделано абсолютного обобщения о механизмах действия клиноптилолитовых материалов (туфов). Тем не менее, представленные исследования предоставляют интригующие данные о положительных медицинских эффектах для этого типа материалов, особенно о влиянии на иммунную систему и детоксикацию, все это обосновано до сих пор представленным безопасным профилем. В будущем было бы весьма полезно собрать научные данные о прямой взаимосвязи между специфическими свойствами клиноптилолитного материала и источниками с положительными или отрицательными эффектами и механизмами действия in vivo. Это заполнит текущие пробелы в исследованиях, представленных до сих пор, как аналогично предложено Colella (2011). Коллела также подчеркнул изменчивость и неоднородность клиноптилолитного материала, используемого в различных приложениях и исследованиях, и предложил подробно изучить приложения и механизмы клиноптилолитных материалов в свете известных и хорошо установленных свойств или поведения.

Перейти к:
Заключение
В соответствии с научными данными, представленными в литературе до сих пор, можно в целом утверждать, что материалы на основе клиноптилолита, включая так называемые активированные материалы, могут рассматриваться как безопасные для потребления in vivo. До настоящего времени было задокументировано множество весьма положительных эффектов на здоровье животных и человека для материалов на основе клиноптилолита. Благодаря замечательным ионообменным и адсорбционным свойствам клиноптилоита и последующим детоксикационным эффектам, он оказался полезным для устранения различных загрязняющих веществ из организма или для улучшения состояния кишечника. Косвенный эффект системной детоксикации, приписываемый добавкам материала на основе клиноптилолита в рационе как животных, так и людей, был задокументирован и в других органах, например, в печени. Однако наблюдаемые положительные системные механизмы до сих пор до конца не изучены. Мы предполагаем, что они могут быть, по крайней мере, частично связаны с восстановлением гомеостаза человека из-за местных детоксикационных свойств в кишечнике, высвобождением растворенных форм кремнезема из клиноптилолитового туфа, которые попадают из кишечника в кровь, а также с иммуномодулирующими эффектами клиноптилолита. Наблюдаемые местные иммуномодулирующие эффекты клиноптилолита включают индукцию иммунных реакций через пластыри Пейера и / или возможное положительное воздействие на микробные кишечные популяции через все еще неизвестные механизмы. Эти местные эффекты могут иметь системное «эхо» на весь иммунный статус, как это наблюдалось в некоторых исследованиях.

Наконец, антиоксидантные эффекты клиноптилолита и восстановление механизмов антиоксидантной защиты также могут быть связаны с положительным общим системным воздействием. Тем не менее, окончательные утверждения о точном применении и преимуществах материалов на основе клиноптилолита у людей должны быть тщательно исследованы и проанализированы для каждого конкретного материала клиноптилолита, поскольку механизмы действия могут иметь корреляции с физическими и химическими свойствами конкретного материала. В настоящее время различные клиноптилолитсодержащие материалы используются в медицинских приложениях во всем мире. Эти материалы содержат разное процентное содержание клиноптилолита и различные составы. Кроме того, клиноптилолит-содержащие природные туфы поставляются с небольшим количеством других микроэлементов, а клиноптилолит всегда предварительно загружается различными катионами. Некоторые щелочные ионы, содержащиеся в кристаллической решетке, в основном Na, Ca+2+Мг2, и K, могут легко высвобождаться во время ионообменного процесса. Хотя эти параметры могут быть не так актуальны для сельскохозяйственных или промышленных применений, ветеринарные и человеческие применения потребуют более высокого уровня контроля через систему контроля качества в производстве, как сырья, так и конечных продуктов. Например, надлежащий процесс добычи с адекватными процессами очистки, просеивания, обевлажнения и предварительного измельчения, наряду с элементарным и микробиологическим исследованием клиноптилолитовых материалов, может рассматриваться среди основных требований для обеспечения чистоты и качества (в отношении высокого содержания клиноптилолита в туфе) конечных материалов для потребления in vivo.+

Рисунки и таблицы смотрите в первоисточнике.

Ссылка на оригинальную статью: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6277462/